Baza moleculară de acțiune a agoniștilor și antagoniștilor receptorilor steroizi. B. Activitatea internă a substanțelor medicamentoase. Conceptul de agonisti si antagonisti ai receptorilor Conceptul de agonisti si antagonisti specifici ai receptorilor

Substanțele care au afinitate pot avea activitate intrinsecă.

Activitate internă- capacitatea unei substante, atunci cand interactioneaza cu un receptor, de a o stimula si de a provoca astfel anumite efecte.

În funcție de prezența activității interne, substanțele medicamentoase sunt împărțite în agonişti Și antagonişti receptori.

Agonişti(din grecescul agonistes - rival, agon - lupta) sau mimetice- substanţe cu afinitate şi activitate internă. Atunci când interacționează cu receptori specifici, aceștia îi stimulează, adică provoacă o modificare a conformației receptorilor, rezultând un lanț de reacții biochimice și dezvoltarea anumitor efecte farmacologice.

Agonişti completi, interacționând cu receptorii, provoacă efectul maxim posibil (au activitate internă maximă).

Agonişti parţiali atunci când interacționează cu receptorii, aceștia provoacă un efect mai mic decât maximul (nu au activitate internă maximă).

Antagonişti(din grecescul antagonisma - rivalitate, anit - împotriva, agon - luptă) - substanțe cu afinitate, dar lipsite de activitate internă. Prin legarea de receptori, ele previn actiunea agonistilor endogeni (neurotransmitatori, hormoni) asupra acestor receptori. Prin urmare, sunt numiți și antagoniști blocante ale receptorilor. Efectele farmacologice ale antagoniştilor se datorează eliminării sau slăbirii acţiunii agoniştilor endogeni ai acestor receptori. În acest caz, există efecte opuse efectelor agoniştilor. Deci, acetilcolina provoacă bradicardie, iar antagonistul receptorilor M-colinergici atropina, eliminând efectul acetilcolinei asupra inimii, crește ritmul cardiac.

Dacă antagoniştii ocupă aceleaşi locuri de legare ca şi agoniştii, ei se pot deplasa unul pe altul de la legarea la receptori. acest tip de antagonism este denumit antagonism competitiv , iar antagoniştii sunt numiţi antagonişti competitivi . Antagonismul competitiv depinde de afinitatea relativă a substanțelor concurente pentru un anumit receptor și de concentrația acestora. La concentrații suficient de mari, chiar și o substanță cu afinitate scăzută poate înlocui o substanță cu afinitate mai mare de la legarea la receptor. De aceea în antagonismul competitiv, efectul unui agonist poate fi complet restabilit prin creșterea concentrației acestuia în mediu. Antagonismul competitiv este adesea folosit pentru a elimina efectele toxice ale medicamentelor.

Antagoniştii parţiali pot concura, de asemenea, cu agoniştii completi pentru situsurile de legare. Prin deplasarea agoniştilor completi de la legarea la receptori, agoniştii parţiali îşi reduc efectele şi, prin urmare, pot fi utilizaţi în locul antagoniştilor în practica clinică. De exemplu, agoniştii parţiali ai receptorilor b-adrenergici (pindolol), precum şi antagoniştii acestor receptori (propranolol, atenolol), sunt utilizaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale.

Antagonism necompetitiv se dezvoltă atunci când antagonistul ocupă așa-numitele locuri de legare alosterică pe receptori (zone ale macromoleculei care nu sunt locurile de legare ale agonistului, dar reglează activitatea receptorilor). Antagoniștii necompetitivi modifică conformația receptorilor, astfel încât aceștia își pierd capacitatea de a interacționa cu agoniștii. În același timp, o creștere a concentrației unui agonist nu poate duce la o restabilire completă a efectului acestuia. Antagonismul necompetitiv apare și atunci când substanța se leagă ireversibil (covalent) de receptor.

Unele medicamente combină capacitatea de a stimula un subtip de receptor și de a bloca altul. Astfel de substanțe sunt denumite agonişti – antagonişti (de exemplu, butorfenolul este un antagonist μ și agonist la receptorii opioizi).

Alte ținte de droguri

Alte „ținte” includ canale ionice, enzime, proteine ​​de transport.

canale ionice. Una dintre principalele „ținte” pentru medicamente sunt canalele ionice dependente de tensiune care conduc selectiv Na + , Ca 2 + , K + și alți ioni prin membrana celulară. Spre deosebire de canalele ionice dependente de receptor, care se deschid atunci când o substanță interacționează cu un receptor, aceste canale sunt reglate de potențialul de acțiune (deschise când membrana celulară este depolarizată). Substanțele medicinale pot fie să blocheze canalele ionice dependente de tensiune și astfel să perturbe fluxul de ioni prin acestea, fie să activeze, adică să promoveze trecerea curenților ionici. Majoritatea medicamentelor blochează canalele ionice.

Anestezicele locale blochează canalele Na + dependente de tensiune. Multe medicamente antiaritmice (chinidină, lidocaină, procainamidă) aparțin și numărului de blocante ale canalelor Na +. Unele medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina) blochează și canalele Na + dependente de voltaj, iar activitatea lor anticonvulsivă este asociată cu aceasta. Blocanții canalelor de sodiu perturbă intrarea Na + în celulă și astfel împiedică depolarizarea membranei celulare.

Foarte eficiente în tratamentul multor boli cardiovasculare (hipertensiune arterială, aritmii cardiace, angină pectorală) au fost blocantele canalelor Ca 2+ (nifedipină, verapamil etc.). Ionii de calciu sunt implicați în multe procese fiziologice: în contracția mușchilor netezi, generarea de impulsuri în nodul sinoatrial și conducerea excitației prin nodul atrioventricular, agregarea trombocitară etc. Blocanții canalelor lente de calciu împiedică intrarea ionilor de calciu în celulă prin canale dependente de tensiune. și provoacă relaxarea mușchilor netezi vasculari, reducând frecvența contracțiilor inimii și conducției AV, perturbă agregarea trombocitelor. Unii blocanți ai canalelor de calciu (nimodipină, cinarizină) dilată în principal vasele cerebrale și au un efect neuroprotector (împiedica excesul de ioni de calciu să intre în neuroni).

Atât activatorii, cât și blocanții canalelor de potasiu sunt utilizați ca medicamente. Activatorii canalelor de potasiu (minoxidil) au fost utilizați ca agenți antihipertensivi. Ele contribuie la eliberarea ionilor de potasiu din celulă, ceea ce duce la hiperpolarizarea membranei celulare și la scăderea tonusului mușchilor netezi vasculari. Ca urmare, există o scădere a tensiunii arteriale. Medicamentele care blochează canalele de potasiu dependente de tensiune (amiodarona, sotalol) și-au găsit aplicație în tratamentul aritmiilor cardiace. Ele previn eliberarea ionilor de potasiu din cardiomiocite, drept urmare cresc durata potențialului de acțiune și prelungesc perioada refractară efectivă (ERP). Blocarea canalelor de potasiu dependente de ATP din celulele B pancreatice duce la o creștere a secreției de insulină; blocanții acestor canale (derivați de sulfoniluree) sunt utilizați ca agenți antidiabetici.

Enzime. Multe medicamente sunt inhibitori de enzime. Inhibitorii MAO perturbă metabolismul (dezaminarea oxidativă) catecolaminelor (norepinefrină, dopamină, serotonina) și măresc conținutul acestora în sistemul nervos central. Acțiunea antidepresivelor - inhibitori MAO (de exemplu, nialamida) se bazează pe acest principiu. Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este asociat cu inhibarea ciclooxigenazei, ca urmare, biosinteza protaglandinelor E 2 și I 2 scade și se dezvoltă un efect antiinflamator. Inhibitorii acetilcolinesterazei (agenți anticolinesterazei) previn hidroliza acetilcolinei și măresc conținutul acesteia în fanta sinaptică. Preparatele din acest grup sunt folosite pentru a crește tonusul organelor musculare netede (GIT, Vezicăși mușchii scheletici).

Sisteme de transport Substantele medicinale pot actiona asupra sistemelor de transport (proteine ​​de transport) care transporta molecule ale anumitor substante sau ioni prin membranele celulare. De exemplu, antidepresivele triciclice blochează proteinele de transport care transportă norepinefrina și serotonina prin membrana presinaptică a terminației nervoase (blochează recaptarea norepinefrinei și a serotoninei). Glicozidele cardiace blochează Na + -, K + -ATPaza membranelor cardiomiocitelor, care transportă Na + din celule în schimbul K + .

Sunt posibile și alte „ținte” asupra cărora medicamentele pot acționa. Deci, antiacidele neutralizează acidul clorhidric din stomac, ele sunt utilizate pentru creșterea acidității sucului gastric (gastrită hiperacidă, ulcer gastric).

O „țintă” promițătoare pentru medicamente sunt genele. Cu ajutorul medicamentelor selective, este posibilă influențarea directă a funcției anumitor gene.

Receptorii (din latină recipere - a primi) sunt macromolecule biologice care sunt concepute pentru a se lega de liganzii endogeni (neurotransmițători, hormoni, factori de creștere). Receptorii pot interacționa, de asemenea, cu substanțe biologic active exogene, incl. si cu droguri.

Când un medicament interacționează cu un receptor, se dezvoltă un lanț de transformări biochimice, al cărui rezultat final este un efect farmacologic.

Există patru tipuri de receptori:

1. Receptori care controlează direct funcția enzimei efectoare. Ele sunt asociate cu membrana plasmatică a celulelor, fosforilează proteinele celulare și își modifică activitatea. Conform acestui principiu, sunt aranjați receptorii pentru insulină, limfokine, epidermici și factori de creștere a trombocitelor.

2. Receptori care controlează funcția canalelor ionice. Receptorii canalelor ionice asigură permeabilitatea membranei ionilor. Receptorii N-colinergici, receptorii acidului glutamic și aspartic cresc permeabilitatea membranei pentru ioni ++ 2+

Na, K, Ca, provocând depolarizarea și excitarea funcției celulare. Receptorii GABAA, receptorii de glicină cresc permeabilitatea membranelor pentru Cl, provocând hiperpolarizarea și inhibarea funcției celulare.

3. Receptorii asociați cu proteinele G. Când acești receptori sunt excitați, efectul asupra activității enzimelor intracelulare este mediat prin proteinele G. Prin modificarea cineticii canalelor ionice și sinteza 2+ a mesagerilor secundari (cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca), proteinele G reglează activitatea protein kinazelor, care asigură fosforilarea intracelulară a proteinelor reglatoare importante și dezvoltarea diferitelor efecte. . Dintre aceşti receptori

includ receptori pentru hormoni polipeptidici și mediatori (receptori m-colinergici, adrenoreceptori, receptori histaminici). Receptorii de tipuri 1-3 sunt localizați pe membrana citoplasmatică.

4. Receptori – regulatori ai transcripției ADN. Acești receptori sunt intracelulari și sunt proteine ​​​​citosolice sau nucleare solubile. Acești receptori interacționează cu hormonii steroizi și tiroidieni. Funcția receptorilor este activarea sau inhibarea transcripției genelor.

Receptorii care asigură manifestarea acțiunii anumitor substanțe sunt numiți specifici.

Substanțele care, atunci când interacționează cu receptori specifici, provoacă modificări ale acestora, ducând la un efect biologic, se numesc agonişti. Efectul stimulator al unui agonist asupra receptorilor poate duce la activarea sau inhibarea funcției celulare. Dacă un agonist, care interacționează cu receptorii, provoacă efectul maxim, atunci acesta este un agonist complet. Spre deosebire de cei din urmă, agoniştii parţiali, atunci când interacţionează cu aceiaşi receptori, nu produc efectul maxim.

Substanțele care se leagă de receptori dar nu îi stimulează sunt numite antagoniste. Activitatea lor internă este zero. Efectele lor farmacologice se datorează antagonismului cu liganzii endogeni (mediatori, hormoni), precum și cu substanțele agoniste exogene. Dacă ocupă aceiași receptori cu care agoniștii interacționează, atunci vorbim despre antagonişti competitivi; dacă alte părți ale macromoleculei care nu sunt legate de un receptor specific, dar sunt interconectate cu acesta, atunci vorbesc despre antagoniști necompetitivi.

Farmacodinamica include concepte de efecte farmacologice, localizarea acțiunii și mecanismele de acțiune ale medicamentelor (adică idei despre cum, unde și cum acționează medicamentele în organism). Farmacodinamica include și conceptul de tipuri de acțiune a medicamentului.

2.1. EFECTE FARMACOLOGICE, LOCALIZARE ȘI MECANISME DE ACȚIUNE ALE SUBSTANȚELOR MEDICINALE

Efecte farmacologice - modificări ale funcției organelor și sistemelor corpului cauzate de medicamente. Efectele farmacologice ale medicamentelor includ, de exemplu, o creștere a ritmului cardiac, o scădere a tensiunii arteriale, o creștere a pragului de sensibilitate la durere, o scădere a temperaturii corpului, o creștere a duratei somnului, eliminarea iluziilor și halucinațiilor, etc. Fiecare substanță, de regulă, provoacă o serie de efecte farmacologice specifice, caracteristice acesteia. În același timp, unele efecte farmacologice ale medicamentelor sunt utile - datorită acestora, medicamentele sunt utilizate în practica medicală (efecte principale),

iar altele nu sunt utilizate și, în plus, sunt nedorite (reacții adverse).

Pentru multe substanțe se cunosc locurile acțiunii lor predominante în organism - adică. localizarea acțiunii. Unele substanțe acționează în principal asupra anumitor structuri ale creierului (medicamente antiparkinsoniene, antipsihotice), altele acționează în principal asupra inimii (glicozide cardiace).

Datorită modernului tehnici metodologice, este posibil să se determine localizarea acțiunii substanțelor nu numai la nivel sistemic și de organ, ci la nivel celular și molecular. De exemplu, glicozidele cardiace acționează asupra inimii (la nivel de organ), asupra cardiomiocitelor (la nivel celular), asupra Na + -, K + -ATPazei membranelor cardiomiocitelor (nivel molecular).

Aceleași efecte farmacologice pot fi produse în moduri diferite. Deci, există substanțe care provoacă scăderea tensiunii arteriale prin reducerea sintezei angiotensinei II (inhibitori ECA), sau prin blocarea pătrunderii Ca 2+ în celulele musculare netede (blocante ale canalelor de calciu dependente de tensiune) sau prin reducerea eliberarea norepinefrinei de la terminațiile nervilor simpatici (simpatolitici). Modalitățile în care medicamentele provoacă efecte farmacologice sunt definite ca mecanisme de acțiune.

Efectele farmacologice ale majorității medicamentelor sunt cauzate de acțiunea lor asupra anumitor substraturi moleculare, așa-numitele „ținte”.

Principalele „ținte” moleculare pentru medicamente includ receptorii, canalele ionice, enzimele și sistemele de transport.

Receptorii

A. Proprietăţi şi tipuri de receptori. Interacțiunea receptorilor cu enzimele și canalele ionice

Receptorii sunt macromolecule active funcțional sau fragmentele acestora (în principal molecule proteice - lipoproteine, glicoproteine, nucleoproteine ​​etc.). Când substanțele (liganzii) interacționează cu receptorii, are loc un lanț de reacții biochimice, care conduc la dezvoltarea anumitor

efecte farmacologice. Receptorii servesc ca ținte pentru liganzii endogeni (neurotransmițători, hormoni, alte substanțe endogene biologic active), dar pot interacționa și cu substanțe biologic active exogene, inclusiv medicamente. Receptorii interacționează numai cu anumite substanțe (având o anumită structură chimică și orientare spațială), adică. sunt selective, de aceea sunt numite receptori specifici.

Receptorii nu sunt structuri celulare stabile, permanente. Numărul acestora poate crește datorită predominării sintezei proteinelor receptor sau scădea datorită predominării procesului de degradare a acestora. În plus, receptorii își pot pierde activitatea funcțională (desensibilizare), ca urmare, atunci când receptorul interacționează cu ligand, nu apar reacții biochimice care conduc la un efect farmacologic. Toate aceste procese sunt reglate de concentrația ligandului și de durata acțiunii acestuia asupra receptorilor. Odată cu expunerea prelungită la ligand, se dezvoltă desensibilizarea receptorilor și/sau o scădere a numărului acestora. (reglare în jos),și, invers, absența unui ligand (sau o scădere a concentrației acestuia) duce la creșterea numărului de receptori. (reglementare în sus).

Receptorii pot fi localizați în membrana celulară (receptorii de membrană) sau în interiorul celulelor - în citoplasmă sau nucleu (receptorii intracelulari) (Fig. 2-1).

receptorii membranari. Receptorii de membrană au domenii extracelulare și intracelulare. Domeniul extracelular are situsuri de legare pentru liganzi (substanțe care interacționează cu receptorii). Domeniile intracelulare interacționează cu proteinele efectoare (enzime sau canale ionice) sau au activitate enzimatică în sine.

Sunt cunoscute trei tipuri de receptori membranari.

1. Receptori care sunt cuplati direct cu enzime. Deoarece domeniul intracelular al acestor receptori prezintă activitate enzimatică, ei mai sunt numiți receptori enzimatici sau receptori catalitici. Majoritatea receptorilor din acest grup au tirozin kinaza activitate. Când receptorul se leagă de o substanță, este activată tirozin kinaza, care fosforilează proteinele intracelulare și astfel le modifică activitatea. Acești receptori includ receptori pentru insulină, unii factori de creștere și citokine. Sunt cunoscuți receptorii direct asociați cu guanilat ciclaza (atunci când sunt expuși la factorul natriuretic atrial, guanilat ciclaza este activată, iar conținutul de guanozin monofosfat ciclic crește în celule).

2. Receptori care sunt cuplati direct la canalele ionice constau din mai multe subunități care pătrund în membrana celulară și formează un canal ionic. Când o substanță se leagă de domeniul extracelular al receptorului, canalele ionice se deschid, rezultând o modificare a permeabilității membranelor celulare pentru diferiți ioni. Acești receptori includ receptorii H-colinergici, receptorii de subtip A pentru acidul gamma-aminobutiric (GABA), receptorii pentru glicină și receptorii pentru glutamat.

Receptorul N-colinergic este format din cinci subunități care pătrund în membrana celulară. Când două molecule de acetilcolină se leagă de două subunități α ale receptorului, canalul de sodiu se deschide și ionii de sodiu intră în celulă, provocând depolarizarea membranei celulare (în mușchii scheletici, aceasta duce la contracția musculară).

Receptorii GABA A sunt cuplati direct la canalele de clorură. Când receptorii interacționează cu GABA, canalele de clorură se deschid și ionii de clorură intră în celulă, provocând

hiperpolarizarea membranei celulare (aceasta duce la creșterea proceselor inhibitorii în sistemul nervos central). Receptorii de glicină funcționează în același mod. 3. Receptorii care interacționează cu proteinele G. Acești receptori interacționează cu enzimele și canalele ionice ale celulelor prin intermediul proteinelor intermediare (proteinele G - proteinele de legare a guanozin trifosfat (GTP)). Când o substanță acționează asupra receptorului, subunitatea α a proteinei G se leagă de trifosfat de guanozină. În acest caz, complexul G-proteină-guanozin trifosfat interacționează cu enzimele sau canalele ionice. De regulă, un receptor este cuplat la mai multe proteine ​​G și fiecare proteină G poate interacționa simultan cu mai multe molecule de enzime sau mai multe canale ionice. Ca urmare a unei astfel de interacțiuni, are loc o creștere (amplificare) a efectului.

Interacțiunea proteinelor G cu adenilat ciclaza și fosfolipaza C a fost bine studiată.

Adenilat ciclaza este o enzimă legată de membrană care hidrolizează ATP. Ca urmare a hidrolizei ATP, se formează adenozin monofosfat ciclic (AMPc), care activează protein kinazele dependente de cAMP care fosforilează proteinele celulare. Acest lucru modifică activitatea proteinelor și procesele pe care acestea le reglează. În funcție de efectul asupra activității adenilat-ciclazei, proteinele G sunt împărțite în proteine ​​G s care stimulează adenilat ciclaza și proteine ​​G i care inhibă această enzimă. Un exemplu de receptori care interacționează cu proteinele G s sunt receptorii β1-adrenergici (mediază un efect de stimulare asupra inimii inervației simpatice), iar receptorii care interacționează cu proteinele G i sunt receptorii M2-colinergici (mediază un efect inhibitor asupra inervației simpatice). inima inervaţiei parasimpatice). Acești receptori sunt localizați în membrana cardiomiocitelor.

Odată cu stimularea receptorilor β1-adrenergici, activitatea adenilat-ciclazei crește și crește conținutul de cAMP în cardiomiocite. Ca rezultat, se activează protein kinaza, care fosforilează canalele de calciu ale membranelor cardiomiocitelor. Prin aceste canale, ionii de calciu intră în celulă. Se mărește intrarea Ca 2+ în celulă, ceea ce duce la creșterea automatismului nodului sinusal și la creșterea ritmului cardiac. Efectele intracelulare de direcție opusă se dezvoltă odată cu stimularea receptorilor M2-colinergici ai cardiomiocitelor, rezultând o scădere a automatismului nodului sinusal și a frecvenței cardiace.

Fosfolipaza C interacționează cu G q -proteine, determinând activarea acestuia. Un exemplu de receptori cuplati G q -proteinele sunt receptori adrenergici ai celulelor musculare netede vasculare (mediand efectul asupra vaselor de inervatie simpatica). Când acești receptori sunt stimulați, activitatea fosfolipazei C crește. Fosfolipaza C hidrolizează fosfatidilinozitol-4,5-difosfatul membranelor celulare cu formarea unei substanțe hidrofile inozitol-1,4,5-trifosfat, care interacționează cu canalele de calciu ale reticulul sarcoplasmatic al celulei și determină eliberarea de Ca 2 + în citoplasmă. Odată cu creșterea concentrației de Ca 2+ în citoplasma celulelor musculare netede, crește rata de formare a complexului de Ca 2+ -calmodulină, care activează kinaza lanțului ușor de miozină. Această enzimă fosforilează lanțurile ușor de miozină, ceea ce facilitează interacțiunea actinei cu miozina și are loc contracția mușchiului neted vascular.

Receptorii care interacționează cu proteinele G includ și receptorii dopaminergici, unele subtipuri de receptori ai serotoninei (5-HT), receptorii opioizi, receptorii histaminei, receptorii pentru majoritatea hormonilor peptidici etc.

receptorii intracelulari sunt proteine ​​​​citosolice sau nucleare solubile care mediază acțiunea de reglare a substanțelor pentru transcrierea ADN-ului. Liganzii receptorilor intracelulari sunt substanțe lipofile (hormoni steroizi și tiroidieni, vitaminele A, D).

Interacțiunea unui ligand (de exemplu, glucocorticoizi) cu receptorii citosolici determină modificarea conformațională a acestora, ca urmare, complexul substanță-receptor se deplasează la nucleul celulei, unde se leagă de anumite regiuni ale moleculei de ADN. Are loc o modificare (activare sau reprimare) a transcripției genelor care codifică sinteza diferitelor proteine ​​active funcțional (enzime, citokine etc.). O creștere (sau scădere) a sintezei enzimelor și a altor proteine ​​duce la o modificare a proceselor biochimice din celulă și la apariția efectelor farmacologice. Astfel, glucocorticoizii, prin activarea genelor responsabile de sinteza enzimelor de gluconeogeneză, stimulează sinteza glucozei, ceea ce contribuie la dezvoltarea hiperglicemiei. Ca urmare a reprimării genelor care codifică sinteza citokinelor, moleculele de adeziune intercelulară, ciclooxigenaza, glucocorticoizii au un efect imunosupresor și antiinflamator. Farmacologic

efectele substanțelor în interacțiunea lor cu receptorii intracelulari se dezvoltă lent (în mai multe ore sau chiar zile).

Interacțiunea cu receptorii nucleari este caracteristică hormonilor tiroidieni, vitaminelor A (retinoizi) și D. A fost descoperit un nou subtip de receptori nucleari - receptori activați de proliferatorii peroxizomilor. Acești receptori sunt implicați în reglarea metabolismului lipidic și a altor procese metabolice și sunt ținte pentru clofibrat (un medicament hipolipemiant).

B. Legarea unei substanțe la un receptor. Conceptul de afinitate

Pentru ca un medicament să acționeze asupra unui receptor, acesta trebuie să se lege de acesta. Ca rezultat, se formează un complex „substanță-receptor”. Formarea unui astfel de complex se realizează cu ajutorul legăturilor intermoleculare. Există mai multe tipuri de astfel de conexiuni.

Legăturile covalente sunt cel mai puternic tip de legături intermoleculare. Ele se formează între doi atomi datorită unei perechi comune de electroni. Legăturile covalente oferă cel mai adesea legarea ireversibilă substanțe, dar nu sunt tipice pentru interacțiunea medicamentelor cu receptorii.

Legăturile ionice sunt mai puțin puternice și apar între grupuri care poartă sarcini opuse (interacțiune electrostatică).

Legăturile ion-dipol și dipol-dipol sunt apropiate ca caracter legături ionice. În moleculele de medicament neutre din punct de vedere electric care intră în câmpul electric al membranelor celulare sau sunt înconjurate de ioni, are loc formarea de dipoli induși. Legăturile ionice și dipolare sunt caracteristice interacțiunii medicamentelor cu receptorii.

Legăturile de hidrogen joacă un rol foarte important în interacțiunea medicamentelor cu receptorii. Atomul de hidrogen este capabil să lege atomii de oxigen, azot, sulf, halogeni. Legăturile de hidrogen sunt slabe, pentru formarea lor este necesar ca moleculele să fie la o distanță de cel mult 0,3 nm unele de altele.

Legăturile Van der Waals sunt cele mai slabe legături care se formează între oricare doi atomi dacă se află la o distanță de cel mult 0,2 nm. Pe măsură ce distanța crește, aceste legături se slăbesc.

Legăturile hidrofobe se formează în timpul interacțiunii moleculelor nepolare într-un mediu apos.

Termenul de afinitate este folosit pentru a caracteriza legarea unei substanțe la un receptor.

Afinitate (din lat. affinis- înrudit) - capacitatea unei substanțe de a se lega de un receptor, având ca rezultat formarea unui complex „substanță-receptor”. În plus, termenul „afinitate” este utilizat pentru a caracteriza puterea legării unei substanțe la receptor (adică durata existenței complexului „substanță-receptor”). O măsură cantitativă a afinității ca puterea legării unei substanțe la un receptor este constanta de disociere(La d).

Constanta de disociere este egală cu concentrația unei substanțe la care jumătate dintre receptorii dintr-un sistem dat sunt legați de substanță. Acest indicator este exprimat în moli / l (M). Între afinitate și constanta de disociere există o relație invers proporțională: cu cât K d este mai mic, cu atât este mai mare afinitatea. De exemplu, dacă K d substanța A este 10 -3 M și K d a substanței B este 10 -10 M, afinitatea substanței B este mai mare decât afinitatea substanței A.

B. Activitatea internă a substanțelor medicamentoase. Conceptul de agonişti şi antagonişti ai receptorilor

Substanțele care au afinitate pot avea activitate intrinsecă.

Activitate internă - capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un receptor, de a o stimula și de a provoca astfel anumite efecte.

În funcție de prezența activității interne, medicamentele sunt împărțite în agoniştiȘi antagonişti receptori.

Agonişti (din greacă. agonişti- rival agon- lupte) sau mimetice- substanţe cu afinitate şi activitate internă. Atunci când interacționează cu receptori specifici, aceștia îi stimulează, adică. provoacă modificări ale conformației receptorilor, având ca rezultat un lanț de reacții biochimice și dezvoltarea anumitor efecte farmacologice.

Agoniştii completi, care interacţionează cu receptorii, produc efectul maxim posibil (au activitate internă maximă).

Agoniştii parţiali, atunci când interacţionează cu receptorii, provoacă un efect mai mic decât maximul (nu au activitate internă maximă).

Antagoniști (din greacă. antagonism- rivalitate, anti- împotriva, agon- lupta) - substante cu afinitate, dar lipsite de activitate interna. Prin legarea de receptori, ele previn actiunea agonistilor endogeni (neurotransmitatori, hormoni) asupra acestor receptori. Prin urmare, antagoniştii sunt numiţi şi blocanţi ai receptorilor. Efectele farmacologice ale antagoniştilor se datorează eliminării sau slăbirii acţiunii agoniştilor endogeni ai acestor receptori. În acest caz, există efecte opuse efectelor agoniştilor. Astfel, acetilcolina provoacă bradicardie, iar antagonistul receptorilor M-colinergici atropina, eliminând efectul acetilcolinei asupra inimii, crește ritmul cardiac.

Dacă antagoniştii ocupă aceleaşi locuri de legare ca şi agoniştii, ei se pot deplasa unul pe altul de la legarea la receptori. Acest tip de antagonism este denumit antagonism competitiv, iar antagoniştii sunt numiţi antagonişti competitivi şi. Antagonismul competitiv depinde de afinitatea relativă a substanțelor concurente pentru un anumit receptor și de concentrația acestora. La concentrații suficient de mari, chiar și o substanță cu afinitate scăzută poate înlocui o substanță cu afinitate mai mare de la legarea la receptor. De aceea în antagonismul competitiv, efectul unui agonist poate fi complet restabilit prin creșterea concentrației acestuia în mediu. Antagonismul competitiv este adesea folosit pentru a elimina efectele toxice ale medicamentelor.

Antagoniştii parţiali pot concura, de asemenea, cu agoniştii completi pentru situsurile de legare. Prin deplasarea agoniştilor completi de la legarea la receptori, agoniştii parţiali îşi reduc efectele şi, prin urmare, pot fi utilizaţi în locul antagoniştilor în practica clinică. De exemplu, agoniştii parţiali ai receptorilor β-adrenergici (pindolol), precum şi antagoniştii acestor receptori (propranolol, atenolol) sunt utilizaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale.

Antagonismul necompetitiv se dezvoltă atunci când un antagonist ocupă așa-numitele locuri de legare alosterică pe receptori (zone ale unei macromolecule care nu sunt locuri de legare pentru un agonist, dar reglează activitatea receptorului). Antagoniştii necompetitivi modifică conformaţia receptorilor

astfel încât să-și piardă capacitatea de a interacționa cu agoniştii. În același timp, o creștere a concentrației unui agonist nu poate duce la o restabilire completă a efectului acestuia. Antagonismul necompetitiv apare și în cazul legării ireversibile (covalente) a unei substanțe la un receptor.

Unele medicamente combină capacitatea de a stimula un subtip de receptor și de a bloca altul. Astfel de substanţe sunt denumite agonişti antagonişti (de exemplu, butorfanolul este un antagonist p şi un agonist k al receptorilor opioizi).

Alte ținte de droguri

Alte „ținte” includ canale ionice, enzime, proteine ​​de transport.

canale ionice.Una dintre principalele „ținte” pentru medicamente sunt canalele ionice dependente de tensiune care conduc selectiv Na + , Ca 2 + , K + și alți ioni prin membrana celulară. Spre deosebire de canalele ionice dependente de receptor, care se deschid atunci când o substanță interacționează cu un receptor, aceste canale sunt reglate de potențialul de acțiune (deschise când membrana celulară este depolarizată). Medicamentele pot fie să blocheze canalele ionice dependente de tensiune și astfel să perturbe fluxul de ioni prin ele, fie să se activeze, de exemplu. facilitează trecerea curenților ionici. Majoritatea medicamentelor blochează canalele ionice.

Anestezicele locale blochează canalele Na + dependente de tensiune. Multe medicamente antiaritmice (chinidină, lidocaină, procainamidă) aparțin și numărului de blocante ale canalelor Na +. Unele medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina) blochează și canalele Na + dependente de voltaj, iar activitatea lor anticonvulsivă este asociată cu aceasta. Blocanții canalelor de sodiu perturbă intrarea Na + în celulă și astfel împiedică depolarizarea membranei celulare.

Foarte eficiente în tratamentul multor boli cardiovasculare (hipertensiune arterială, aritmii cardiace, angină pectorală) au fost blocantele canalelor Ca2+ (nifedipină, verapamil etc.). Ionii de calciu sunt implicați în multe procese fiziologice: contracția mușchilor netezi, generarea de impulsuri în nodul sinoatrial și conducerea excitației prin nodul atrioventricular, agregarea trombocitară etc. Blocante ale calciului lenți

canalele împiedică intrarea ionilor de calciu în celulă prin canale dependente de tensiune și provoacă relaxarea mușchilor netezi vasculari, scăderea ritmului cardiac și a conducerii AV și perturbă agregarea trombocitelor. Unii blocanți ai canalelor de calciu (nimodipină, cinarizine) dilată în principal vasele creierului și au un efect neuroprotector (împiedecă excesul de Ca 2+ să intre în neuroni).

Atât activatorii, cât și blocanții canalelor de potasiu sunt utilizați ca medicamente. Activatorii canalelor de potasiu (minoxidil) au fost utilizați ca agenți antihipertensivi. Ele contribuie la eliberarea ionilor de potasiu din celulă, ceea ce duce la hiperpolarizarea membranei celulare și la scăderea tonusului mușchilor netezi vasculari. Ca urmare, există o scădere a tensiunii arteriale. Medicamentele care blochează canalele de potasiu dependente de tensiune (amiodarona, sotalol) și-au găsit aplicație în tratamentul aritmiilor cardiace. Ele previn eliberarea de K + din cardiomiocite, drept urmare cresc durata potențialului de acțiune și prelungesc perioada refractară efectivă (ERP). Blocarea canalelor de potasiu dependente de ATP din celulele β pancreatice duce la o creștere a secreției de insulină; blocanții acestor canale (derivați de sulfoniluree) sunt utilizați ca agenți antidiabetici.

Enzime.Multe medicamente sunt inhibitori de enzime. Inhibitorii MAO perturbă metabolismul (dezaminarea oxidativă) catecolaminelor (norepinefrină, dopamină, serotonina) și măresc conținutul acestora în sistemul nervos central. Acțiunea antidepresivelor - inhibitori MAO (de exemplu, nialamida) se bazează pe acest principiu. Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este asociat cu inhibarea ciclooxigenazei, ca urmare, biosinteza prostaglandinelor E 2 și I 2 scade și se dezvoltă un efect proinflamator. Inhibitorii acetilcolinesterazei (agenți anticolinesterazei) previn hidroliza acetilcolinei și măresc conținutul acesteia în fanta sinaptică. Preparatele din acest grup sunt folosite pentru a crește tonusul organelor musculare netede (GIT, vezică urinară) și a mușchilor scheletici.

Sisteme de transport. Medicamentele pot acționa asupra sistemelor de transport (proteine ​​de transport) care transportă molecule ale anumitor substanțe sau ioni prin membranele celulare. De exemplu, antidepresivele triciclice blochează proteinele de transport care transportă norepinefrina și serotonina prin membrana presinaptică.

rana terminației nervoase (blochează captarea neuronală inversă a norepinefrinei și a serotoninei). Glicozidele cardiace blochează K + -ATPaza membranelor cardiomiocitelor, care transportă Na + din celulă în schimbul K + .

Sunt posibile și alte „ținte” asupra cărora medicamentele pot acționa. Deci, antiacidele neutralizează acidul clorhidric din stomac, ele sunt utilizate pentru creșterea acidității sucului gastric (gastrită hiperacidă, ulcer gastric).

O „țintă” promițătoare pentru medicamente sunt genele. Cu ajutorul medicamentelor cu acțiune selectivă, este posibilă influențarea directă a funcției anumitor gene.

2.2. TIPURI DE ACȚIUNE A SUBSTANȚELOR MEDICINALE

Se disting următoarele tipuri de acțiune: locală și resorbtivă, reflexă, directă și indirectă, principală și secundară și altele.

Acțiunea locală a medicamentului este în contact cu țesuturile de la locul aplicării sale (de obicei pielea sau membranele mucoase). De exemplu, în cazul anesteziei de suprafață, un anestezic local acționează asupra terminațiilor nervilor senzoriali numai la locul aplicării pe membrana mucoasă. Pentru a asigura acțiune locală, medicamentele sunt prescrise sub formă de unguente, loțiuni, clătiri, plasturi. Atunci când prescriu unele medicamente sub formă de picături pentru ochi sau urechi, ele se bazează și pe acțiunea lor locală. Cu toate acestea, o anumită cantitate de medicament este de obicei absorbită de la locul aplicării în sânge și are un efect general (resorbtiv). Cu aplicarea topică a medicamentelor, este posibilă și o acțiune reflexă.

Acțiune de resorbție (din lat. resorbeo- absorb) - efectele cauzate de un medicament după absorbția în sânge sau injectarea directă într-un vas de sânge și distribuția în organism. Cu o acțiune de resorbție, ca și cu una locală, o substanță poate excita receptorii sensibili și poate provoca reacții reflexe.

acțiune din reflex. Unele medicamente sunt capabile să excite terminațiile nervilor senzoriali ai pielii, membranele mucoase (exteroreceptori), chemoreceptorii vasculari (interoreceptori) și să provoace reacții reflexe din organele situate la distanță de locul de contact direct al substanței cu receptorii sensibili. Un exemplu de excitare a exteroreceptorilor

uleiul esențial de muștar pentru piele este acțiunea tencuielilor de muștar. Lobelina, atunci când este administrată intravenos, excită chemoreceptorii vasculari, ceea ce duce la stimularea reflexă a centrilor respiratori și vasomotori.

Efectul direct (primar) al medicamentului asupra inimii, vaselor de sânge, intestinelor și altor organe se dezvoltă cu un impact direct asupra acestor organe. De exemplu, glicozidele cardiace provoacă un efect cardiotonic (contracții miocardice crescute) datorită efectului lor direct asupra cardiomiocitelor. Creșterea diurezei cauzată de glicozide cardiace la pacienții cu insuficiență cardiacă se datorează creșterii debitului cardiac și îmbunătățirii hemodinamicii. O astfel de acțiune, în care medicamentul modifică funcția unor organe, afectând alte organe, este denumită o acțiune indirectă (secundară).

Actiune principala. Acțiunea pentru care medicamentul este utilizat în tratamentul acestei boli. De exemplu, fenitoina are proprietăți anticonvulsivante și antiaritmice. La un pacient cu epilepsie, acțiunea principală a fenitoinei este anticonvulsivă, iar la un pacient cu aritmie cardiacă cauzată de un supradozaj de glicozide cardiace, este antiaritmică.

Toate celelalte (cu excepția principalelor) efecte ale medicamentului care apar atunci când este administrat în doze terapeutice sunt considerate ca efect secundar. Aceste efecte sunt adesea nefavorabile (negative) (vezi capitolul „Efecte adverse și toxice ale medicamentelor”). De exemplu, acidul acetilsalicilic poate provoca ulcerații ale mucoasei gastrice, antibioticele din grupa aminoglicozidelor (kanamicină, gentamicina etc.) pot provoca pierderea auzului. Efectele secundare negative servesc adesea drept motiv pentru limitarea utilizării unui anumit medicament și chiar excluderea acestuia din lista de medicamente.

Acțiunea selectivă a medicamentului este direcționată în principal către un organ sau sistem al corpului. Astfel, glicozidele cardiace au un efect selectiv asupra miocardului, oxitocina - asupra uterului, hipnoticele - asupra sistemului nervos central.

Acțiunea centrală se dezvoltă datorită influenței directe a medicamentului asupra sistemului nervos central. Acțiunea centrală este caracteristică substanțelor care pătrund în BBB. Pentru hipnotice, antidepresive, anxiolitice, anestezice, aceasta este acțiunea principală. În același timp, acțiunea centrală poate fi laterală (nedorită).

Deci, multe antihistaminice provoacă somnolență datorită acțiunii centrale.

Acțiunea periferică se datorează influenței medicamentelor asupra părții periferice a sistemului nervos sau asupra organelor și țesuturilor. Medicamentele de tip curare (relaxante musculare cu acțiune periferică) relaxează mușchii scheletici blocând transmiterea excitației în sinapsele neuromusculare, unele vasodilatatoare periferice dilată vasele de sânge, acționând direct asupra celulelor musculare netede. Pentru substanțele cu acțiune centrală primară, efectele periferice sunt de obicei efecte secundare. De exemplu, medicamentul antipsihotic clorpromazina determină vasodilatație și scăderea tensiunii arteriale (efect nedorit) prin blocarea receptorilor α-adrenergici periferici.

Acțiunea reversibilă este o consecință a legării reversibile a medicamentelor de „ținte” (receptori, enzime). Acțiunea unei astfel de substanțe poate fi oprită prin deplasarea acesteia de la legătura sa cu „ținta” unui alt medicament.

Acțiunea ireversibilă are loc, de regulă, ca urmare a legării puternice (covalente) a medicamentului de „ținte”. De exemplu, acidul acetilsalicilic blochează ireversibil ciclooxigenaza, astfel încât efectul medicamentului se oprește numai după sinteza unei noi enzime.

Agonişti sunt capabili să se atașeze de proteinele receptorului, schimbând funcția celulei, adică au activitate internă. Efectul biologic al unui agonist (adică schimbarea funcției celulare) depinde de eficiența transducției semnalului intracelular ca rezultat al activării receptorului. Efectul maxim al agoniştilor se dezvoltă chiar şi atunci când numai o parte din receptorii disponibili este legată.

Un alt agonist, care are aceeași afinitate, dar o capacitate mai mică de a activa receptorii și semnalizarea intracelulară corespunzătoare (adică, având o activitate internă mai mică), va determina un efect maxim mai puțin pronunțat, chiar dacă toți receptorii sunt legați, adică are o eficiență mai mică. Agonistul B este un agonist parțial. Activitatea agoniştilor este caracterizată printr-o concentraţie la care se atinge jumătate din efectul maxim (EC 50).

Antagonişti slăbesc efectul agoniştilor, contracarându-i. Antagoniștii competitivi au capacitatea de a se lega de receptori, dar funcția celulei nu se schimbă. Cu alte cuvinte, ei sunt lipsiți de activitate interioară. În timp ce se află în organism, în același timp, agonistul și antagonistul competitiv concurează pentru legarea de receptor. Afinitatea chimică și concentrația ambilor competitori determină cine se va lega mai activ: agonistul sau antagonistul.

Crescând concentrarea agonistului, este posibil să se depășească blocul din partea antagonistului: în acest caz, dependența efectului asupra concentrației se deplasează la dreapta, la o concentrație mai mare, menținând în același timp eficacitatea maximă a medicamentului.

Modele ale mecanismelor moleculare de acțiune a agoniștilor și antagoniștilor

Agonist determină trecerea receptorului la o conformație activată. Agonistul se leagă de receptor într-o conformație inactivată și îl face să treacă la o stare activată. Antagonistul se atașează de receptorul inactiv și nu își va schimba conformația.

Agonist stabilizează conformaţia activată apărută spontan. Receptorul este capabil să treacă spontan la o conformație activată. Cu toate acestea, de obicei, probabilitatea statistică a unei astfel de tranziții este atât de mică încât excitația spontană a celulelor nu poate fi determinată. Legarea selectivă a agonistului are loc numai la receptorul din conformația activată și astfel favorizează această stare.

Antagonist este capabil să se lege de un receptor care se află doar într-o stare inactivă, prelungindu-și existența. Dacă sistemul are activitate spontană scăzută, adăugarea unui antagonist are un efect redus. Cu toate acestea, dacă sistemul prezintă activitate spontană mare, antagonistul poate produce un efect opus celui al agonistului, așa-numitul agonist invers. Un agonist „adevărat” fără activitate intrinsecă (agonist neutru) are aceeași afinitate pentru conformațiile receptorului activat și neactivat și nu modifică activitatea bazală a celulei.

În conformitate cu aceasta modele, agonistul parțial este mai puțin selectiv pentru starea activată: cu toate acestea, se leagă și într-o oarecare măsură la receptorul în starea inactivată.

Alte tipuri de antagonism. antagonism alosteric. Antagonistul se leagă în afara locului de atașare a agonistului de receptor și determină o scădere a afinității agonistului. Acesta din urmă crește în cazul sinergismului alosteric.

Antagonism funcțional. Doi agonişti care acţionează prin receptori diferiţi modifică aceeaşi variabilă (diametru) în direcţii opuse (adrenalina determină expansiune, histamina provoacă constricţie).

Agoniştii-antagonişti şi agoniştii parţiali stimulează unele tipuri de receptori (acţiune agonistă) şi blochează pe altele (acţiune antagonistă). În practica medicală, pe lângă morfină, s-au folosit derivații acesteia, care sunt medicamente semisintetice sau sintetice. Acestea includ pentazocina, buprenorfina, butorfanolul, nalbufina.

S-a ținut cont de faptul că unii compuși sintetizați anterior, apropiați morfinei, dar care nu conțin punte de oxigen (levorfanol sau lemoran etc.), au activitate analgezică mare, iar în același timp, reziduul dimetilalil este o parte importantă a nalorfinei. moleculă, care are cele mai puțin semnificative proprietăți antagoniste ale morfinei. Această modificare a moleculei de morfină era de așteptat să aibă ca rezultat un compus cu activitate analgezică mai mare decât nalorfina, dar cu mai puține efecte secundare decât morfina (Lasagna, 1964). Pentazocina satisface aceste cerințe într-o anumită măsură. Are activitate analgezică, deși într-o măsură ceva mai mică decât morfina, dar deprimă mai puțin respirația, provoacă mai rar constipație și retenție urinară (Iwatsuki și colab., 1969).

S-au sintetizat acum agonişti-antagonişti mai puternici, cum ar fi nalbufina (Gear şi colab., 1999).

Proprietățile și caracteristicile enumerate ale acțiunii medicamentelor descrise mai sus dau motive de a crede că utilizarea lor este limitată din cauza apariției dependenței de ele. Analgezicele narcotice trebuie utilizate numai pentru tratamentul durerii acute și pentru o perioadă scurtă de timp. Cel mai adesea sunt utilizate pentru leziuni, arsuri, infarct miocardic, peritonită (după clarificarea diagnosticului și hotărârea operației) (Savyuk, 1997). În plus, durerea cronică este o contraindicație pentru consumul de droguri, cu excepția formelor avansate de tumori maligne (